骨の中のいたずら者と不思議なレゴブロック

みなさんは、レゴブロックで遊んだことがありますか？きれいに組み立てたレゴの作品が、うっかり落として壊れてしまった経験はありませんか？その壊れたピースを、めちゃくちゃに組み直したら、とても奇妙な形になりますよね。実は、わたしたちの体の中でも、似たようなことが起きることがあるんです！特に骨肉腫（こつにくしゅ）というがんでは、この「レゴブロックが壊れて変な形になる現象」がとても重要なんです。

骨肉腫って何？いたずら好きな細胞たち

骨肉腫は、骨の中に住む細胞が「いたずら」を始めて、どんどん増えていくがんです。普通の細胞は、体の決まりをしっかり守って、必要なときだけ増えます。でも骨肉腫の細胞は、この大切な決まりを無視して、勝手にいっぱい増えてしまうのです。まるで、教室で先生の言うことを聞かずに、走り回る子どものようです。

骨肉腫は特に子どもや若い人に多く見られます。この「いたずら細胞」が増えると、骨が痛くなったり、腫れたりします。お医者さんは、この「いたずら細胞」を退治するために、手術や薬を使います。

細胞の中の設計図：染色体とDNA

わたしたちの体は、何兆個もの小さな細胞からできています。それぞれの細胞の中には、染色体（せんしょくたい）という、体の設計図が入っています。この染色体はDNAでできていて、まるでとても長い説明書のようなものです。

この設計図を、レゴブロックの説明書と考えてみましょう。説明書には、どのブロックをどこに置けばいいのか、順番に書いてあります。同じように、染色体には、体のどの部分をどうやって作ればいいのか、詳しく書かれているのです。

通常、この設計図はきちんと保管され、コピーされて、新しい細胞に渡されます。でも、がん細胞では、この設計図がめちゃくちゃになってしまうことがあるのです。

クロモスリプシス：レゴブロックが崩れて変な形になる現象

科学者たちは、骨肉腫の細胞を調べて、とても不思議な現象を発見しました。それがクロモスリプシスです。これは、染色体が一度にバラバラに壊れて、ランダムに組み直される現象です。

想像してみてください。きれいに組み立てたレゴの城があります。それが突然床に落ちて、バラバラになりました。あわてて拾い集めて組み立てますが、説明書を見ずに適当に組み立てると...どうなるでしょう？そう、とても奇妙な形になりますよね。ドアが屋根についていたり、窓が逆さまだったり。クロモスリプシスも、これと同じなのです！

図1：クロモスリプシスによる染色体の変化

図1の説明： この図は、クロモスリプシスによって染色体がどう変化するかを示しています。左側は健康な染色体で、設計図がきちんと順番通りに並んでいます。右側は、クロモスリプシスが起きた後の染色体です。設計図のピースがバラバラになり、順番がめちゃくちゃになっていることが分かります。まるで、レゴブロックの説明書のページがバラバラになって、ランダムに貼り合わせたようなものです。

科学者たちは、多くの骨肉腫を調べました。すると、なんと74%の骨肉腫で、このクロモスリプシスが起きていることが分かったのです！しかも、がんが進行する過程で、何度もクロモスリプシスが起こることがあるのです。

LTAクロモスリプシス：特別ないたずら方法

研究者たちは、骨肉腫に特有の、特別なクロモスリプシスのパターンを発見しました。これをLTAクロモスリプシスと呼びます（LTAは「損失-転座-増幅」の略です）。

LTAクロモスリプシスは、TP53という特別な遺伝子に問題が起きることから始まります。TP53は、細胞の「警察官」のような役割をしています。細胞のDNAに問題があると、TP53がそれを見つけて、修理するか、その細胞を壊す指令を出します。でも、この警察官がいなくなると、細胞はルール無視のいたずらを始めるのです。

LTAクロモスリプシスが起きると、次のような変化が一度に起こります：

1. TP53遺伝子が壊れる（警察官がいなくなる）
2. 他の染色体の一部が17番染色体とくっつく（別のレゴセットのピースを混ぜる）
3. 特定の遺伝子がたくさんコピーされる（あるピースがたくさん増える）

これは、教室の警備員さんがいない間に、いたずら好きな子どもたちが、別のクラスのおもちゃを持ってきて、自分の好きなものだけをたくさん集めるようなものです。

図4：LTAクロモスリプシスのメカニズム

図4の説明： この図は、LTAクロモスリプシスがどのように起こるかを示しています。上の部分（A）では、17番染色体のTP53遺伝子の場所で壊れやすいことが分かります。中央部分（B）では、最初に染色体が壊れ、その後に特別な遺伝子がたくさんコピーされる過程が描かれています。下の部分（C-G）では、LTAクロモスリプシスがある骨肉腫とない骨肉腫の違いが示されています。LTAクロモスリプシスがあると、より多くの染色体が変化し、より複雑な形になります。

染色体が変わるとどうなる？スーパーいたずら者の誕生

LTAクロモスリプシスが起きると、骨肉腫の細胞はとても変わった性質を持つようになります。まるで、いたずら好きな子どもがスーパーパワーを手に入れたようなものです。

研究者たちは、マルチリージョンシーケンシングという方法を使って、同じ腫瘍のいろいろな場所から細胞を取り、調べました。すると、腫瘍のそれぞれの場所で、染色体の形が違うことがわかりました。これは、もともと同じだった細胞が、クロモスリプシスによって違う「いたずら者」に変身したことを示しています。

図2：クロモスリプシスによる骨肉腫の多様化

図2の説明： この図は、同じ腫瘍内のさまざまな部分（R1〜R6）で、細胞がどのように違っているかを示しています。上の部分（A）は、それぞれの場所の細胞の染色体の様子を示すサーコスプロットです。円の外側が染色体で、内側の線は染色体間のつながりを示しています。下の部分（B）は実際の腫瘍の写真で、どこから細胞を取ったかが示されています。中央の部分（C, D）は、細胞がどのように変化してきたかを示す家系図のようなものです。この図から、一つの腫瘍の中でも、場所によって細胞の性質がかなり違うことがわかります。

全ゲノム倍数化：細胞の設計図が突然2倍に！

研究者たちは、骨肉腫の細胞に、もう一つ面白い現象を発見しました。それが全ゲノム倍数化（ぜんげのむばいすうか）です。これは、細胞の中の染色体が突然2倍になる現象です。

通常、わたしたちの細胞は、お父さんとお母さんからもらった2セットの染色体を持っています。でも、全ゲノム倍数化が起きると、染色体が4セットになるのです！これは、レゴの説明書が突然2冊になるようなものです。

研究者たちは、全ゲノム倍数化が骨肉腫の進行の後期に起こることを発見しました。そして、この現象が起こると、染色体がさらに不安定になり、より多くの変化が起こりやすくなるのです。

図7：全ゲノム倍数化と骨肉腫の予後

図7の説明： この図は、全ゲノム倍数化と骨肉腫の関係を示しています。上の部分（A-D）は、全ゲノム倍数化がいつ起こるかを示しています。若い患者さんでは、全ゲノム倍数化から腫瘍が見つかるまでの期間が短いことがわかります。中央部分（E-H）は、全ゲノム倍数化と遺伝子増幅の関係を示しています。下の部分（I-K）は、ゲノム全体のヘテロ接合性喪失（LOH）が、患者さんの予後予測に役立つことを示しています。LOHが多い患者さんは、治療の結果があまり良くないことがわかります。

ゲノム全体のヘテロ接合性喪失：予後を予測する重要な手がかり

研究者たちは、ヘテロ接合性喪失（へてろせつごうせいそうしつ、略してLOH）という現象が、骨肉腫の患者さんの予後（治療後の経過）と関係していることを発見しました。

ヘテロ接合性喪失とは、染色体のペアの片方が失われることです。わたしたちは通常、お父さんとお母さんから似ているけど少し違う染色体をもらっています（2種類の説明書）。でも、LOHでは片方の親からの染色体が失われ、もう片方の親からの染色体だけが残ります（1種類の説明書しかない）。

研究者たちは、ゲノム全体でLOHがどれくらい起きているかを測定することで、患者さんの予後をより正確に予測できることを発見しました。これは、お医者さんが治療方法を決める際の重要な手がかりになるのです。

この研究はなぜスゴイの？

この研究は、骨肉腫という難しいがんについて、新しい重要な発見をしました。特に、LTAクロモスリプシスという特別なメカニズムを発見したことは大きな進歩です。

今までは、骨肉腫の細胞がなぜこんなに複雑な染色体を持つのか、よくわかっていませんでした。でも、この研究によって、そのなぞの一部が解明されました。

また、ゲノム全体のLOHを測定することで、患者さんの予後をより正確に予測できることがわかりました。これは、将来的に患者さんごとに最適な治療法を選ぶのに役立つかもしれません。

まとめ：この研究でわかったこと

1. 骨肉腫の細胞では、クロモスリプシスという現象が頻繁に起こり、染色体がバラバラになって奇妙な形に組み直される。
2. LTAクロモスリプシスという特別なパターンがあり、これによってTP53遺伝子が壊れ、特定の遺伝子がたくさんコピーされる。
3. クロモスリプシスは、腫瘍の進行中に何度も起こることがある。
4. 同じ腫瘍内でも、場所によって細胞の染色体の形が違う。
5. 全ゲノム倍数化は骨肉腫の進行の後期に起こり、染色体をさらに不安定にする。
6. ゲノム全体のヘテロ接合性喪失（LOH）を測定することで、患者さんの予後をより正確に予測できる。

原論文の引用情報

Valle-Inclan, J.E., De Noon, S., Trevers, K., Elrick, H., van Belzen, I.A.E.M., Zumalave, S., Sauer, C.M., Tanguy, M., Butters, T., Muyas, F., Rust, A.G., Amary, F., Tirabosco, R., Giess, A., Sosinsky, A., Elgar, G., Flanagan, A.M., & Cortés-Ciriano, I. (2025). Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution. Cell, Published online January 14, 2025. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.005